García Márquez traza la historia de un amor que no ha sido correspondido por medio siglo. Aunque nunca parece estar propiamente contenido, el amor fluye a través de la novela de mil maneras: alegre, melancólico, enriquecedor, siempre sorprendente.
 
De jóvenes, Florentino Ariza y Fermina Daza se enamoran apasionadamente, pero Fermina eventualmente decide casarse con un médico rico y de muy buena familia.  Florentino está anonadado, pero es un romántico. Su carrera en los negocios florece, y aunque sostiene 622 pequeños romances, su corazón todavía pertenece a Fermina.  Cuando al fin el esposo de ella muere, Florentino acude al funeral con toda intención.  A los cincuenta años, nueve meses y cuatro días de haberle profesado amor a Fermina, lo hará una vez más.